「香港城市大學留學」香港城市大學開發(fā)創(chuàng)新篩選技術平臺，大腦疾病藥物研發(fā)跨進一大步

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抑郁癥、精神病、癲癇和阿爾茨海默癥是現(xiàn)今常見的且難以治愈的大腦疾病。

由于這些疾病病情特殊、復雜，藥物研發(fā)的過程又十分漫長，許多最初被視為具有藥用潛力的化合物最終實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的失敗率都很高*。

因此，研發(fā)治療這些嚴重疾病的新藥非常困難。

近日，由香港城市大學（以下簡稱城大）生物醫(yī)學工程學系和生物醫(yī)學系聯(lián)同哈佛醫(yī)學院的科研團隊進行的一項研究，能夠在眾多化合物中快速篩選出具較高臨床藥用潛力的合化物，以便進行下一步研發(fā)，從而有望縮減研發(fā)新藥的時間和經(jīng)濟成本。

澳際介紹這項研究最近在科學期刊《自然通訊》（NatureCommunications）發(fā)表，題為“以高通量大腦活動圖譜和機器學習為基礎的系統(tǒng)神經(jīng)藥理研究（High-throughputBrainActivityMappingandMachineLearningasaFoundationforSystemsNeuropharmacology）”。

該項研究由城大生物醫(yī)學工程系史鵬教授領導，旨在提供一個創(chuàng)新的篩選技術平臺，用以預測化合物是否有潛力成為治療大腦疾病的新藥。

該平臺能協(xié)助藥物研發(fā)者找出更具療效潛力、更有可能從基礎生物化學研究轉(zhuǎn)化為臨床治療藥品的化合物，從而優(yōu)化藥物研發(fā)的流程和資源分配。

更重要的是，這個平臺有助加快發(fā)現(xiàn)新藥的過程，并極大的減省研發(fā)成本。

史教授解釋說：“即使藥物研發(fā)的臨床轉(zhuǎn)化成功率僅僅提高1%，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者而言，都會帶來重大的改變?！?/P>

01、創(chuàng)新操作系統(tǒng)，實現(xiàn)高效全腦活動掃描和成像

與許多其他藥理研究一樣，這項研究采用斑馬魚這種小型脊椎動物作為研究模型，在全腦范圍內(nèi)掃描和追蹤它們神經(jīng)細胞的活動，以表征其大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的哪些部份對藥物出現(xiàn)反應、如何反應。

這個藥物篩選系統(tǒng)的創(chuàng)新之處在于利用各種工程手段，使得全腦活動掃描的流程和操作得以極大簡化，從而能夠進行大規(guī)模的針對活體動物的篩選實驗。

該研究采用全新的綜合活體篩選系統(tǒng)，利用機器人自動化和微流控技術，實現(xiàn)20秒內(nèi)自動捕獲并固定一條未經(jīng)麻醉的斑馬魚，并將之調(diào)整到合適的角度，以便進行腦部活動的掃描和成像。

借助該項技術，研究人員能夠快速對成百上千條斑馬魚進行全腦活動的掃描，從而高效收集大量的大腦活動圖譜數(shù)據(jù)。如果用傳統(tǒng)人工操作完成類似實驗，處理和固定一條斑馬魚可能需要花上近20分鐘。

尤為重要的是，該項技術毋須使用麻醉劑來降低斑馬魚的運動功能，從而有效避免了麻醉劑對大腦活動的干擾和對化合物功效評估的影響。

利用這個平臺，史教授的課題組與城大生物醫(yī)學系的王鑫教授以及哈佛大學醫(yī)學院的StephenHaggarty教授緊密合作，首先為179種現(xiàn)有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物建立大腦活動圖譜的參考庫。

他們對數(shù)以千計的斑馬魚分別逐一施加不同的臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，同時掃描其神經(jīng)細胞活動，并生成相關的大腦活動圖譜來表征斑馬魚腦部不同區(qū)域?qū)@些藥物的反應情況。

然后，在完全不知道這些藥物名稱、化學結構或生物標靶等信息的情況下，研究團隊僅基于斑馬魚大腦生理表現(xiàn)，根據(jù)這些藥物相對應的全腦活動圖譜之間的內(nèi)在關聯(lián)性，運用機器學習算法將其分類為10個集群。

令人驚訝的是，研究發(fā)現(xiàn)其中某些集群與臨床上使用的抗癲癇、精神興奮或抗帕金森癥等類別的治療藥物緊密相關（藥物臨床用途類別使用世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計數(shù)據(jù)方法整合中心（WHOCC）的定義**）。

02、機器學習協(xié)助預測神經(jīng)藥理功效

有了基于現(xiàn)有臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的參考庫后，研究團隊進行了大量的數(shù)據(jù)分析。團隊選取121種新型化合物，通過將它們相對應的斑馬魚大腦活動圖譜與參考庫進行比對和分析，運用機器學習算法來預測其潛在臨床治療功效。

在抗癲癇類藥物方面，研究團隊運用機器學習策略，預測在參與測試的121種新化合物中有30種具抗癲癇特性。為了驗證這個預測，研究團隊從這30種候選化合物中隨機挑選14種，在斑馬魚的癲癇動物模型中進行了行為學測試。

結果顯示，14種化合物中有7種能夠顯著減輕斑馬魚的癲癇發(fā)作，而不會產(chǎn)生任何影響運動機能的鎮(zhèn)定性副作用。這表明模型預測的準確度達到50%左右。結合高速的活體藥物篩選系統(tǒng)和機器學習算法，該研究提供了一條捷徑，有助于快速篩選出更具治療藥用潛力的新型化合物，從而加快藥物研發(fā)進程，并提高整個過程中的成功率。

這種全新篩選模式的另一個重要意義，就是它僅僅依賴斑馬魚的大腦生理活動作為評估化合物是否有藥用潛力的指標，完全不需要化合物的生物或化學信息。

史教授指出：“傳統(tǒng)上，許多藥物研發(fā)都是以化學結構或分子靶標的研究作為基礎。但我們的研究卻發(fā)現(xiàn)，即使大腦活動圖譜相似的藥物，在化學結構或分子靶標方面也有可能有很大的差異，所以我們的方法也會有助于擴展神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥理研究。

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